Chers abonnés, comme vous le savez désormais, votre plateforme de révisions prepECN fermera définitivement au 31 Décembre 2023. Vous avez jusqu'à cette date pour télécharger les items de votre choix : prenez de l’avance, et téléchargez vos fiches sans plus attendre (raccourci disponible depuis votre page profil).
Pour explorer le site et accéder à certains contenus, créez votre compte dès maintenant: c'est simple et gratuit !
Item 322 - La décision thérapeutique personnalisée : bon usage dans des situations à risque.
Résumé
| Objectifs CNCI | |
|---|---|
| |
| Recommandations | |
| |
| Mots-clés | A savoir |
|
|
Rappels de pharmacologie
Pharmacodynamie
- Définitions
- Pharmacodynamie = mesure de l’effet d’un médicament dans l’organisme
- Etude de la relation dose-effet
- Interaction pharmacodynamique = modification de la réponse à un traitement en présence d’un 2ème ttt sans modif des concentrations plasmatiques du 1er
- Eléments influençant la relation dose-effet
- Age
- Nourrisson : immaturité cérébrale et respiratoire
- Sujet âgés : vieillissement cérébral et respiratoire
- Interactions médicamenteuses
- Antagonisme : annule l’effet du médicament 1
- Synergie : potentialisation de l’effet
- Variabilité interindividuelle : pharmacogénétique
- Pathologie : résistance ATB…
Pharmacocinétique
- Définitions
- Etude du devenir d’un médicament dans l’organisme
- 4 étapes :
- Absorption : biodisponibilité = % de médicament administré se retrouvant ds l’organisme
- Diffusion : fixation aux prot/transporteurs plasmatiques puis diffusion tissulaire
- Métabolisme : hépatique +++, transformé en métabolite qui peut être actif / inactif / toxique
- Elimination : biliaire ou rénale
- Interaction pharmacocinétique
- Modification de la concentration plasmatique suite à l’adjonction d’un autre traitement
- Eléments modifiant la pharmacocinétique d’un médicament
- Absorption
- Voie d’administration : PO = 1er passage hépatique
- Absorption intestinale puis drainage par veine porte → une partie du médicament déjà métabolisée par le foie avant de passer dans la circulation générale
- Dose
- Fréquence
- Vitesse
- Interaction
- Diffusion
- Volume liquidien de l’organisme
- Rapport masse maigre / tissu adipeux
- Hémodynamique
- Interaction : médicaments se fixant à l’albumine
- Métabolisme
- Polymorphisme génétique
- IHC
- Inducteurs et inhibiteurs enzymatiques
- Elimination
- Cholestase / IRénale
- Interaction avec médicament modifiant la filtration glomérulaire + excrétion et réabsorption tissulaire
Apport de la pharmacogénétique
Définition
- Pharmacogénétique :
- Approche de la pharmacologie qui étudie l’influence du génotype (ADN) sur la pharmacocinétique/pharmacodynamie
- Pharmacogénomique :
- Approche incluant en plus l'influence de l'expression des gènes (phénotypes) sur la pharmacocinétique/pharmacodynamie
- Ces 2 approches contribuent à la personnalisation du ttt en fonction du patient :
- Permettant anticiper la réponse / tolérance au médicament ++
Impact qualitatif des mutations
- Gènes cibles en pharmacogénétique :
- Gènes codants pour les enzymes du métabolisme / transporteurs membranaires / récepteurs des médicaments car :
- Polymorphisme dans la population ++
- Se traduisant par des différences dans l'intensité et/ou la cintétique de l'effet du médicament
- Intérêt = eviter l'emploi du médicament ou modifier sa posologie afin :
- Eviter un EI grave
- Assurer l'efficacité du ttt
- Réduire la prescription d'examens complémentaires habituellement réalisés pour ajuster la posologie
- Patients à risque
- Patients "à risque" = patients de situant aux extrémités de la distribution de l’intensité des effets thérapeutiques et des EI
- Si source de variabilité = PK :
- Patients "à risque" = patients ayant 2 allèles déficients (= métaboliseurs lents) ou des copies multiples d'allèles actifs (= métaboliseurs ultra-rapides)
- Exemple : cytochrome P450 ++
- Les CY métabolisent 10 à 25% des médicaments
- Si 2 allèles déficients : métaboliseur lent
- Si copies multiples d'allèles actifs : métaboliseur ultra-rapide
Impact quantitatif des mutations (PK / effet)
- Impact mesurable quantitativement via mesure :
- Rapport des aires sous la courbe de la concentration plasmatique (AUC) du médicament chez les sujets mutés et les sujets sauvages
- Variation de C° sur les effets du médicament dépend :
- Pente de la relation C°- effet
- Intensité de l'effet habituellement observé chez les patients non mutés
- → Variation de l'effet ou des EI = facteur 2 à 3
Situation ou le génotypage est DEJA pratiqué
- RECO où on fait le génotype AVANT institution du traitement :
- Abacavir (recherche allèle HLA B*5701)
- Carbamazépine (recherche allèle HLA B5701 + 3101)
- NB : HLAB5701 augmente le risque d’hypersensibilité en cas de prise d'abacavir ou de carbamazépine
- Azathioprine et 6-mercaptopurine : dans les centres de lutte vs cancer ou transplantation
- Recherche mutation gène TPMT : impact sur toxicité
- Mutation hétérozygote : réduction de 30-50% de la dose
- Mutation homozygote : réduction >90% de la dose
Oncogénétique
- Séquençage à haut débit ++
- Permet de dresser une carte d’identité de la tumeur
- Analyse les mécanismes moléculaires en cause dans l'oncogénèse
- Objectif : disposer d'un profil génomique de la tumeur afin d'utiliser une thérapie ciblé +++
- 17 thérapies ciblées en France
- Application dans le K sein / poumons / estomac / CCR / LMC / LAL /t umeurs stromales gastro-intestinales