Item 312 - Leucémies aiguës
Dernière mise à jour le 10/02/2018 par Eloi Debourdeau

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Mises à jour

10/02/2018

MAJ mineure : correction coquille

29/04/2017

Fiche relue ; corrections de quelques coquilles

04/04/2017

Relecture en cours

07/05/2016

MAJ selon SFH 2e Ed. : correction épidémiologie / correction FdR / atteinte os surtout aux diaphyses proximales / corps d'auer évocateur de LAM / morphologie des blastes si LAL ou LAM / réorganisation des classifications (pas au programme) / PL systématique si LAL / ajout dans les facteurs de mauvais pronostic du type philadelphie des LAL / réorganisation facteurs pronostiques / ajout de chiffres de survie / LAM: fréquence augmente avec âge

27/01/2016

MAJ de la définition du SDRA dans la leucostase (PaO2/FiO2 < 300)

15/02/2015

MAJ avec les recommandations guide ALD HAS 2011

Résumé

Objectifs CNCI
  • Diagnostiquer une leucémie aiguë (hors classification).
Recommandations
Mots-clés À savoir
  • Prolifération monoclonale médullaire
  • LAM II: RCT / SMP / toxique / T21
  • Insuffisance médullaire / Sd tumoral
  • Anémie / thrombopénie / neutropénie
  • Fond d’oeil / ex. neuro / PL et LCR
  • Hyperleucocytose / !! à la leucostase
  • Frottis: blastes / corps d’Auer / hiatus
  • Myélogramme: blastes > 20% / riche
  • L/M: cytochimie / immunophénotype
  • MPO(+) CD13-33 ≠ CD 20-10 / 5-7
  • Pronostic: caryotype / b. moléculaire
  • Bilan infectieux / rénal / CIVD / PL
  • Pré-T: ETT / BHC / HLA / sperme
  • Facteurs pronostiques (7)
  • Rémission ≠ guérison / survie 5 ans
  • Chimio d’induction / de consolidation
  • Prise en charge 100% / soutien psy...
  • Celulles immatures = blastes
  • Fièvre = isolement / plt / ABT
  • Cryoconservation au CECOS
  • Leucostase = CI aux CGR

Généralités

Définitions

  • Leucémie : prolifération monoclonale médullaire de cellules immatures (blastes)
  • Deux types de leucémies aiguës selon la lignée de provenance des blastes :
    • Lignée myéloïde (GR-P-PN) → leucémie aiguë myéloblastique (LAM)
    • Lignée lymphoïde (LB-LT) → leucémie aiguë lymphoblastique (LAL)

Épidémiologie

  • Incidence = 3000 nouveaux cas par an (1% de l'ensemble des cancers)
  • LA myéloblastique
    • Terrain = adulte +++ (pic : 60-65 ans) / fréquence augmente avec l'âge
    • Facteurs de risque → LAM secondaires (20% des cas)
      • Toxiques : benzène / solvants / tabac
      • Chimiothérapie : alkylants, inhibiteurs de la topo-isomérase II, antimétabolites (= 10% des LAM)
      • Radiothérapie (et radiations ionisantes)
      • Génétiques : trisomie 21 / maladie de Fanconi / syndrome de Li Fraumeni (déficit p53) / déficits immunitaires congénitaux
      • Virus : HTLV-1 et hémopathies T du Japon et des Antilles / EBV et certaines leucémies de Burkitt
      • Syndromes myéloprolifératifs : LMC ++ / maladie de Vaquez
      • Syndromes myélodysplasiques
  • LA lymphoblastique
    • Terrain = enfant +++ (pic : 2-5 ans)
    • Facteurs de risque
      • Toxiques : benzène, solvants
      • Radiations ionisantes in utero
      • Syndrome myéloprolifératif : LMC seulement

Diagnostic

Examen clinique

  • Interrogatoire
    • Terrain
      • Adulte = LAM (à 80%) ≠ Enfant = LAL (à 80%)
      • Rechercher une étiologie +++ : RCT / LMC / toxiques
    • Signes fonctionnels généraux
      • AEG ++ (asthénie inhabituelle et durable) / sueurs nocturnes / fièvre
  • Positif = syndrome d’insuffisance médullaire aigu +++
    • par prolifération médullaire des blastes
    • Syndrome anémique (sur anémie: cf Anémie chez l'adulte et l'enfant)
      • Pâleur / asthénie / dyspnée d’effort / tachycardie
    • Syndrome infectieux (sur neutropénie: cf Fièvre chez un patient immunodéprimé)
      • Fièvre isolée / angine / infections (pneumopathie, abcès)
    • Syndrome hémorragique (sur thrombopénie: cf Thrombopénie chez l'adulte et l'enfant)
      • Purpura / épistaxis / gingivorragie / hémorragies digestives / hématomes spontanés, etc.
      • !! Fond d’œil et examen neurologique pour hémorragie profonde
  • Extension = syndrome tumoral
    • par envahissement d’organes périphériques par les blastes
    • Bilan d’extension clinique des LAL
      • Atteinte hémato : hépato-splénomégalie (HSMG) / ADP
      • Atteinte neuro : syndrome méningé / NC (hypoesthésie de la houppe du menton (V3), diplopie)
      • Atteinte ORL : amygdale / !! rechercher un foyer infectieux
      • Atteinte gonadique : testicules ++
      • Atteinte médiastinale (T : thymus / B : Gg) : syndrome cave supérieur ++
      • Atteinte osseuse : douleurs (diaphyses proximales ++)
    • Bilan d’extention clinique des LAM
      • Atteinte hémato : hépato-splénomégalie (HSMG) / ADP
      • Atteinte cutanéo-muqueuse : hypertrophie gingivale / hématodermie (M4-M5) / nodules dermiques (leucémides)
  • Gravité = recherche d’une complication aiguë (4)
    • Celles de l’insuffisance médullaire : fièvre (à savoir) / anémie mal tolérée (ECG)
    • CIVD : ecchymoses ou bulles hémorragiques / complications thrombotiques
    • Syndrome de lyse tumorale : diurèse pour l’IRA / ECG pour l’hyperkaliémie
    • Leucostase cérébrale ou pulmonaire : confusion-Glasgow / détresse respiratoire

Examens complémentaires

  • Pour diagnostic positif
    • NFS-plaquettes avec frottis
      • Anémie : normocytaire / normochrome / arégénérative (cf Anémie chez l'adulte et l'enfant)
      • Neutropénie (PNN < 1500/mm3) / Thrombopénie (P < 150 000/mm3)
      • Hyperleucocytose (> 10 000/mm3) : si blastose circulante (de plus mauvais pronostic)
      • Pancytopénie si pas de blastose circulante
      • Remarque : hyperlymphocytose ou pancytopénie possible que ce soit une LAL ou une LAM
      • Au frottis +++ : blastes circulants / « corps d’Auer » (LAM) / hiatus de maturation (myélémie déséquilibrée)
    • Ponction médullaire (5) +++
      • En urgence devant toute pancytopénie (même sans blastes !) ; comprend :
      • Myélogramme (analyse cytologique) +++
        • Infiltrat blastique > 20% (OMS ; FAB >30% ; en pratique souvent > 90%)
          • LAL : blastes de taille petite ou moyenne avec peu de cytoplasme
          • LAM : blastes +/- granulations +/- bâtonnets rouges ou « corps d’Auer » (⇒ M3 et M2 ++)
        • Moelle riche (hypercellulaire) avec diminution des lignées normales
      • Immunophénotypage (cytométrie de flux)
        • Marqueurs myéloïdes : CD13 / CD33 → LAM (quel que soit le type)
        • Marqueurs lymphoïdes : B (CD 19-20-22-10) / T (CD 1-2-3-5-7)
      • Caryotype
        • Anomalies chromosomiques fréquentes (translocation, réarrangement...)
        • → marqueurs pronostiques majeurs des leucémie aiguës +++
      • Analyse cytochimique
        • Activités enzymatiques : myéloperoxydase (MPO) et estérases
        • Permet de distinguer les LAM (MPO positif) des LAL (MPO négatif)
      • Biologie moléculaire (PCR / FISH)
        • Intérêt pronostique et pour le classement
        • Recherche réarrangements : transcrits de fusion (pour suivi ++)
        • Recherche de mutations ponctuelles (leucémogenèse)
  • Pour évaluation du retentissement (5)
    • Marqueur tumoral = LDH
      • LDH pour évaluation de la masse tumorale
    • Recherche d’un foyer infectieux (à savoir)
      • VS-CRP / hémocultures / ECBU / RTx
      • Coprocultures / prélèvement de gorge / panoramique dentaire
    • Recherche d’une CIVD
      • Bilan d’hémostase : D-dimères / TP-TCA / fibrinogène / PDF
      • Fond d’œil : recherche une hémorragie rétinienne
    • Recherche d’un syndrome de lyse tumorale
      • Créatinine (IRA) / iono (hyperkaliémie) / calcémie (hypocalcémie) / phosphatémie (hyperphosphatémie) / acide urique (hyperuricémie)
      • LDH et uricémie (↑↑) / GDS : acidose métabolique
      • !! Remarque : hypokaliémie initiale de transfert : à respecter +++
    • Recherche d’une atteinte méningée
      • !! Seulement après recherche +/- correction d’une CIVD +++ (à savoir)
      • PL systématique si LAL +++, LA monoblastique ou LA hyperleucocytaire / sinon sur signes d'appel
      • Analyse du LCR après diminution de la blastose circulante car risque de dissémination lors de la ponction : éléments > 5/mm3 dont blastes
  • Pour bilan pré-thérapeutique

Classifications (pas au programme de l'iECN)

Leucémies aiguës myéloblastiques

  • Classification FAB
Type de LAM
Myélogramme
Clinique
M0
LAM à ≠° minime
  • Blastes immatures sans Auer
  • MPO/EST (-) / CD13/33 (+)
  • Mauvais pronostic
M1
LAM sans ≠° granuleuse
  • Myéloblastes peu granuleux
  • MPO/EST (+) / CD 13/33 (+)
  • Insuffisance médullaire +++
  • Syndrome tumoral rare
M2
LAM avec ≠° granuleuse
  • Myéloblastes avec corps de Auer
  • MPO/EST (+) / CD 13/33 (+)
  • SMG et T extra-hémato
  • Bon pronostic si t(8;21)
M3
LAM à promyélocytes
  • Corps de Auer +++ / « en fagots »
  • MPO/EST (+) / CD 13/33 (+)
  • PML-RAR t(15,17)
  • !! pancytopénie et CIVD
  • → urgence +++
M4
LAM myélo-monocytaire
  • Mixte : myéloblastes / monocytes
  • EST(+) avec inhibition par NaF
  • Hypertrophie gingivale
  • Leucostase méningée
  • CIVD / Sd de lyse tumorale
  • Néphropathie aux lysozymes
M5
LAM monoblastique
  • Monoblastes
  • EST(+) avec inhibition par NaF
M6
LAM érythroblastique
  • Myéloblastes + érythroblastes
  • MPO/EST +/- et Glycophorine A
  • Mauvais pronostic
M7
LAM mégacaryocytaire
  • Mégacaryocytes et fibrose
  • MPO/EST (-) mais CD13/33 (+)
  • Mauvais pronostic
  • T21 ++ / myélofibrose
  • Classification OMS (2008)

LAM avec anomalies cytogénétiques récurrentes

30% des LAM

  • Bon pronostic
  • Inclut : LAM à promyélocytes avec t(15;17) / LAM myéloblastique avec t(8;21) / LAM myélomonocytaire avec inv(16) / LAM monoblastique avec anomalie du gène MLL
LAM avec dysplasie multilignée
10-15% des LAM
  • Mauvais pronostic
  • Cellules myéloïdes morphologiquement anormales (en dehors des blastes)
LAM secondaires à une chimiothérapie
10-15% des LAM
  • Mauvais pronostic
Autres types de LAM 40-50% des LAM
  • Ne répondent pas aux critères des 3 premières catégories (classées selon FAB)

 

Leucémies aiguës lymphoblastiques

    • Classification immuno-phénotypique +++
LAL B (85%)
  • Marqueurs B: CD19 / CD20 / CD10-CALLA
  • Ig intra-cytoplasmique sauf si LAL pré-pré-B
  • Ig de surface sauf LAL pré-pré-B et pré-B
  • Marqueurs T négatifs
LAL T (10-15%)
  • Marqueurs pan-T: CD2 / CD5 / CD7
  • Selon la différenciation : CD 1 CD3 CD4 CD8
    • Classification FAB
 
LAL 1
LAL 2
LAL 3 (leucémie de Burkitt)
% et terrain
80% – Enfants
20% – Adultes
Rare (3%)
Taille des c.
Petite
Grande
Moyenne
Rapport N/C
↑↑ (pas de cyto)
+/-
↓↓ (cyto abondant)
Chromatine
homogène
en motte
variable
Nucléole
absent
Volumineux
présent
Membrane c.
régulière  irrégulière (encoches)  régulière

Évolution

Quel que soit le type de leucémie aiguë

Facteurs pronostiques

  • Quel que soit le type de leucémie aiguë +++ (8)
    • Terrain : âge et comorbidités
    • Leucocytose : mauvais pronostic si élevée
    • Syndrome tumoral (neuro-méningé ++)
    • Type de LA (classification FAB)
    • Facteurs cytogénétiques
    • Étiologie : LA secondaires
    • Réponse au traitement incomplète ou longue
    • Score de performance OMS ≥ 2
  • Facteurs de mauvais pronostic pour les LAM
    • Âge +++ : âges extrêmes (NN et > 60 ans)
    • Type de LAM : secondaire (FdR) et M0/M4/M5/M7
    • Évolution depuis un SMD ou un SMP
    • Syndrome tumoral et hyperleucocytose initiale
    • Cytogénétique : anomalies chromosomes 5-7-8 (monosomie ++) et caryotype complexe (> 3 anomalies)
    • Biologie moléculaire : duplication FLT3
    • Durée d’obtention de la rémission complète longue
  • Facteurs de bon pronostic pour les LAM : t(8;21) / inv(16) / t(15;17)
  • Facteurs de mauvais pronostic pour les LAL
    • Âge : < 1 an ou > 10 ans (meilleur si 2-10 ans)
    • Sexe masculin et race noire
    • Immunophénotype : LAL T / B sans CD10
    • Type de LAL : LAL à chromosome de « Philadelphie » ⇒ t(9;22)
    • Hyperleucocytose initiale (pour les LAL B)
    • Cytogénétique et biologie moléculaire : hypodiploïdie, t(9;22)
    • Réponse au traitement incomplète ou longue +++
    • Atteinte méningée
  • Facteurs de bon pronostic pour les LAL : hyperdiploïdie

Rémission et survie

  • Pour les LAM
    • Rémission complète = 70% (80% avant 60 ans, 50% au delà) / rémission persistante = 30-40% (50% si allogreffe)
  • Pour les LAL : selon le terrain +++
    • Enfant : rémission complète > 90% et guérison > 70%
    • Adulte : rémission complète = 80% / rémission persistante = 20-30% (50% si allogreffe)

Traitement

Prise en charge

  • Hospitalisation en urgence / en hématologie
  • !! Isolement protecteur si patient neutropénique (à savoir)
  • Bilan diagnostique / du retentissement / pré-thérapeutique
  • Réunion de concertation pluri-disciplinaire (RCP / PPS)

Traitement curatif = chimiothérapie

  • Phase d’induction
    • Objectif : obtention de la rémission complète
      • Normalisation de la clinique et NFS-P/myélogramme (blastes < 5%)
    • Modalités : polychimiothérapie séquentielle intensive
      • LAM : anthracycline + aracytine
      • LAL : vincristine + corticoïdes (+++) + L-asparaginase + cyclophosphamide + anthracycline
    • !! Remarque : si envahissement méningé
      • Chimiothérapie intra-thécale (MTX) + radiothérapie crânio-méningée
  • Phase de consolidation
    • Objectif : prolonger la rémission
    • Modalités : polychimiothérapie moins intensive
  • +/- Intensification
    • En vue d’une allogreffe de CSH si chimiorésistance
  • Phase d’entretien
    • !! seulement si pas d’intensification (pas de greffe)
    • Objectif : éviter les rechutes à distance
    • Modalités : chimiothérapie ambulatoire pendant 2-3 ans

Allogreffe de cellules souches hématopoïétiques

  • Indications
    • Toutes les LAM sauf celles de très bon pronostic (LAM3, Inv(16) et CBFB)
    • LAL si formes de très mauvais pronostic ou si résistance ou rechute
    • !! compatibilité HLA complète nécessaire (que la fratrie : 1/4 de chance)
  • Modalités
    • Intensitification pré-greffe : chimiothérapie +/- radiothérapie corps entier
    • → action anti-tumorale / vacuité médullaire / IS (action anti-rejet)
    • Puis injection IV des progéniteurs issus de la moelle du donneur
    • Immunothérapie anti-leucémique par l'effet Graft versus Leukemia (GvL)
  • Complications
    • M. veino-occlusive = occlusion non thrombotique des v. sinusoïdes hépatiques
    • Maladie du greffon contre l’hôte (GvH) aiguë : érythème / diarrhée / cholestase

Traitement des complications +++

  • Syndrome de lyse tumorale
    • Hyperhydratation parentérale +++ avec surveillance diurèse et ionogramme 2 à 3 fois par jour
    • Hypo-uricémiant : urico-freinateur (allopurinol PO) ou uricolytique IV  (++)
    • Discuter diurèse forcée (furosémide / sans K+ !) / épuration extra-rénale rare
    • !! Prévention = fractionnement des 1ères doses de chimio + surveillance bio.
  • Neutropénie fébrile (cf Fièvre chez un patient immunodéprimé)
    • Prévention : isolement protecteur / bains de bouche
    • ABT : probabiliste et en urgence : Tazocilline® +/- aminoside (si choc) +/- vancomycine (si point d'appel pour staph)
  • CIVD (cf Thrombopénie chez l'adulte et l'enfant)
    • Tranfusion de PFC pour correction du TP (> 40%) et du fibrinogène (> 1 g/dL)
    • Transfusion de CP pour correction de la thrombopénie (si P < 50 000/mm3)
    • Aucun traitement réellement efficace pour sd thrombotique (parfois : HNF, ATIII, prot.C...)
    • Démarrer la chiomiothérapie en urgence vitale +++ (acide rétinoïque si LAM3)
  • Leucostase
    • Transfert en RÉA / oxygénothérapie +/- leucaphérèse (cytaphérèse)
    • !! Contre-indication à la transfusion de CGR : aggravation (à savoir)
  • Support transfusionnel pour l’aplasie post-chimiothérapie
    • Si anémie < 8 g/dL → CGR (sauf leucostase : contre-indiqué +++)
    • Si thrombopénie < 20 000/mm3 → concentrés plaquettaires
  • Prise en charge des autres ES de la chimiothérapie

Mesures associées (cf Prise en charge et accompagnement d'un malade cancéreux à tous les stades de la maladie dont le stade de soins palliatifs en abordant les problématiques techniques, relationnelles, sociales et éthiques. Traitements symptomatiques. Surveillance.)

  • Inclusion dans un protocole de recherche clinique
  • Prise en charge de la douleur
  • Prise en charge psychologique : soutien
  • Prise en charge sociale : 100% (ALD)
  • Prise en charge palliative

Surveillance

  • Clinique : recherche des C° / tolérance du traitement +++ / insuffisance médullaire / signes de rechute
  • Paraclinique : NFS-P et myélogramme pour efficacité et tolérance

!! Cas particulier de la LAM 3 (à promyélocytes) +++

  • Urgence vitale de l'hématologie
  • Souvent pancytopénie, rarement leucocytose sanguine
  • CIVD brutale classique avec risque de décès par complication hémorragique
  • Blocage de maturation par déficit en acide rétinoïque ⇒ traitement spécifique par acide tout-trans-rétinoïque (ATRA) associé à la chimiothérapie
  • Survie à 5 ans sans rechute > 80%... mais risque élevé de décès en phase précoce par CIVD et syndrome de différenciation sous ATRA

Synthèse pour questions fermées

Quelles sont les 6 urgences en cas de suspicion de leucémie aiguë ?
  • Anémie mal tolérée
  • Neutropénie fébrile
  • Syndrome hémorragique
  • CIVD
  • Syndrome de lyse tumorale
  • Leucostase
Quels sont les 5 examens à réaliser sur un myélogramme pour classer une leucémie aiguë ?
  • Cytologie
  • Immunophénotypage
  • Biochimie
  • Cytogénétique
  • Biologie moléculaire
Citez 1 forme de LAM à bon pronostic si prise en charge rapide (non compliquée)
  • LAM 3 à promyélocytes (t15;17) (PML-RARa) traitée par l'acide transrétinoïque
Citez 3 hypothèses devant une dyspnée au cours d'une LAM ?
  • Anémie
  • Pneumopathie infectieuse
  • Leucostase pulmonaire
Comment évalue-t-on la maladie résiduelle après rémission complète ?
  • Suivi par biologie moléculaire

 

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Détail de la dernière mise à jour

Date: 10/02/2018

MAJ mineure : correction coquille